通过整合细胞突变、拷贝数变异以及基因表达数据，识别出癌症的关键模块。

简介：
为了有效诊断和治疗癌症患者，深入理解癌症的分子机制显得至关重要。借助大规模癌症基因组计划所提供的海量数据，一个关键的挑战在于区分导致癌症形成和发展的驱动体突变、突变体以及在体细胞中随机积累但无助于肿瘤发生的相关客体。鉴于突变的异质性，现有的分析通常局限于已知的通路和功能模块，这使得拓展对体细胞突变的研究变得十分必要。因此，迫切需要发现新的通路和功能模块。在本研究中，我们提出了一种创新方法，即 iMCMC（突变核心模块识别），用于鉴定癌症中的突变核心模块，而无需依赖肿瘤患者的癌症基因组数据或其他先验信息。该方法是一种基于网络的技术，巧妙地整合了三种类型的数据：体细胞突变、拷贝数变异（CNV）以及基因表达。首先，我们将前两组数据进行合并处理，生成一个突变矩阵；在此基础上构建一个加权突变网络，其中顶点的权重反映了基因覆盖度，边缘权重则体现了基因对之间的互斥性关系。类似地，从表达矩阵中提取加权表达网络，其顶点和边缘权重分别对应于基因对其他基因的影响程度以及与基因突变相关的表达的皮尔逊相关性。随后，通过进一步整合这两个网络以获得一个集成网络并利用优化模型识别最相关的子网。最后，我们通过显著性和排他性测试进行过滤操作，从而筛选出用于肿瘤的核心模块。我们应用 iMCMC 方法分析了多形性癌基因组图谱（TCGA）中的胶质母细胞瘤（GBM）和卵巢癌数据集，并识别出多个具有关键突变的中心模块之中包含一些已知的通路。值得注意的是，大部分参与这些核心模块的基因都是先前报告的与致癌作用相关的癌基因或抑癌基因。为了进行比较分析，我们还分别对三种数据中的两种进行了 iMCMC 分析：即结合了体细胞突变和 CNV 的数据集以及结合了体细胞突变和基因表达的数据集。结果表明，基因表达或 CNV 确实为原始数据提供了额外的有价值的信息，可用于识别癌症的核心模块。综上所述, 本研究通过整合多个数据源来鉴定癌症中发生的突变核心模块, 充分证明了 iMCMC 方法的实用性和有效性. 除了提出一种通用的适用方法外, 我们的发现还揭示了在 GBM 或卵巢癌中反复出现的扰动候选途径或核心模块, 为后续深入研究提供了重要的线索.